Antakya ve civarı, Yavuz Sultan Selim'in 1516'da Mısır seferi esnasında Osmanlı egemenliğine girmiştir. Osmanlı idaresi altında, Antakya, Halep eyaletine bağlı bir sancak ve bu sancağın yönetim merkezi olmuştur. Yönetimini sancak beyi yürütmekteydi. Ancak, ilerleyen zamanda yapılan bir düzenleme ile Antakya, kaza statüsüne yükseltilmiş ve Şam Beylerbeyliği'ne bağlı olarak yönetilmiştir.
Kanuni Sultan Süleyman, Tebriz seferi dönüşünde 1535'te Antakya-İskenderun rotasını takip ederek Adana'ya geçmiştir. Aynı dönemde, 1548-1549 yıllarında geçirdiği Halep döneminde Antakya'ya tekrar uğramıştır. Kanuni Sultan Süleyman'ın talimatı ile Belen'de cami, han, hamam ve imaret inşa edilmiştir. Ayrıca, Belen'e 250 nefer derbentçi yerleştirilmiştir. Sonrasında bölgeye eklenen 65 hane ile köy statüsüne kavuşmuştur. Aynı dönemde Payas'taki eski kale yenilenmiştir. Bu dönemde Payas'ta Sokullu Mehmet Paşa tarafından 1568'de başlanılan cami, han, hamam, imaret yapıları 1574'te tamamlanmıştır. Yine Payas'ta, 1577'de inşa edilen limanı ve tersaneyi korumak için Cin Kulesi adında bir kale yapılmıştır ve buraya 541 aile yerleştirilmiştir.
1832'de, Mısır Valisi Mehmet Ali Paşa'nın oğlu İbrahim Paşa'nın Osmanlı ordusu ile Suriye'de gerçekleştirdiği mücadele sonucunda, 28 Temmuz 1832 tarihinde Belen Boğazında (Belen Geçidi) kazandığı çarpışma sonrası Adana'ya doğru hareket edilmiştir. 1839'da ise, Osmanlılar bu bölgeyi Halep'e kadar geri almışlardır. Tanzimat'ın ilanı ile Antakya ve çevresindeki idari yapılanmalar da yeniden düzenlenmiştir. Bu dönemde, Antakya'da Kaymakamlık kurulmuş, çeşitli merkezlerle birlikte (Şeyhülhadid, Kuseyr, Karamurt, Süveydiye, Altunözü, Cebel-i Akra, diğer adıyla Ordu) Halep eyaletine, Payas kazası, Uzeyr ve Belen sancakları ve çevresiyle birlikte (Bakras nahiyesi, İskenderun, Nahiye-i Arsuz) Adana eyaletine bağlanmıştır.
Birinci Dünya Savaşı sonrasında ise Fransızların işgal ettiği bölge, 18 yıl boyunca Fransız egemenliği altında kalmıştır. Yayladağı bölgesi, 1938'de kurulan Hatay Devleti'ne bağlanmıştır. Daha sonra, Hatay Devleti'nin de 7 Temmuz 1939 tarihinde anayasal olarak Türkiye'ye katılması ile bölge, Türkiye sınırlarına dahil edilmiştir. Aynı yıl, bölgenin Hatay iline bağlı bir ilçe konumuna getirildiği de görülmektedir.
